Genske bolesti: uzroci, primjeri, klasifikacija. Mehanizam pojave genskih bolesti

Bolesti gena (slike nekih od njih bit će prikazane kasnije u članku) posebna su skupina patologija koje karakteriziraju različite kliničke manifestacije. Temelj njihovog povezivanja je etiološka procjena i, sukladno tome, zakoni o njihovoj tranziciji u populacijama i obiteljima. Zatim ćemo pobliže pogledati što su genske i kromosomske bolesti.

Opće informacije

Budući da su mutacije pojedinih gena etiološki čimbenik u razvoju bolesti, obrasci kojima se nasljeđuju odgovaraju Mendelejevim principima cijepanja u potomstvu. "Ponašanje" nekih mutacija ponekad nije u skladu s pravilima Mendeljejev-Morgan. To može biti zbog fenotipskih čimbenika (npr. Sterilnost, smrtnost). Nadalje razmotrite mehanizme pojave genskih bolesti.

mutacija

U skladu s brojnim istraživanjima genoma ljudi općenito i nasljednih bolesti, znanstvenici govore o raznolikosti promjena. Opisane su mnoge vrste mutacija koje uzrokuju patologiju. To uključuje, posebno, besmisao, misens, povećanje broja ponavljanja trinukleotida, kršenje spajanja, delecije i tako dalje. Sve ove mutacije mogu djelovati kao uzroci genskih bolesti. Istu patologiju često uzrokuju različite vrste mutacija. Na to ukazuju neki primjeri genskih bolesti. Dakle, za cističnu fibrozu je opisano oko dvije stotine mutacija koje ga izazivaju. Ukupno oko tisuću. Za fenilketonuriju otkriveno je više od trideset mutacija.

Mendelejev principi

Monogene bolesti prenose se na sljedeće generacije u skladu s nizom zakona. S obzirom na to, za njih je moguće odrediti jedan od tri postojeća tipa pojave patologije. Monogene bolesti tvore najširu skupinu. Vrsta tranzicijskih patologija može biti autosomno dominantna, autosomno recesivna i spolno povezana. Također je pronađeno da mutacije u različitim dijelovima gena izazivaju razne bolesti. Tako postoji obiteljska Hirschsprungova bolest, dva oblika polendokrine adenomatoze, obiteljski medularni karcinom štitnjače. Svi ovi primjeri bolesti humanog gena povezani su s mutacijom onkolesa na različitim mjestima.

Sinteza proteina

Njegova regulacija provodi se na nekoliko razina. Konkretno, ona je translacijska, transkripcijska i pretranscriptionalna. Mutacije koje izazivaju bolesti ljudskog gena mogu utjecati na embrionalne, transportne i strukturne proteine, kao i enzime. Vjerojatno na svim razinama, koje su uzrokovane određenim enzimskim reakcijama, postoji rizik od kongenitalnih anomalija.

Ako uzmemo u obzir da osoba ima oko 30-40 tisuća gena, od kojih je svaki sposoban mutirati, kontrolirati sintezu proteina, a alternativno spajanje tipično je za mnoge od njih, onda se može zaključiti da mora postojati barem nekoliko bolesti. Zapravo, za više od polovice elemenata promjene u primarnoj strukturi izazivaju staničnu smrt. Zbog toga se mutacije ne mogu pretvoriti u genske bolesti. Takvi proteini osiguravaju osnovne stanične funkcije, čuvajući tako stabilnost organizacije vrste.

Oblici razvoja patologija

Prema statistikama, danas se ljudske genetske bolesti nalaze u velikim količinama. Ima ih nekoliko tisuća. Ta količina odgovara fenotipskoj (kliničkoj) točki gledišta. U genetskom smislu, oni su mnogo više. Smatrajući patologiju mendelivnim osobinama organizma, govorimo o cjelovitim oblicima. One su uzrokovane mutacijama gameta - promjene u zametnim stanicama mogu biti nove ili prenijeti iz prethodnih generacija. U tim slučajevima, dakle, prisutnost patoloških gena je zabilježena u svim stanicama u tijelu.

Ipak, teoretski je moguće zamisliti razvoj mozaičkih oblika. Njihov izgled sličan je kromosomskim patologijama. Svaka mutacija se može pojaviti u ranim fazama drobljenja zigota jedne od stanica. U ovom slučaju, bolest će postati mozaik. Za neke stanice, pacijent će imati aktivan normalan alel, a za druge patološki ili mutantni. Ako je promjena dominantna, ona će se očitovati u određenim stanicama i vjerojatno će uzrokovati manje teške bolesti gena. U recesivnom tipu manifestacija će se promatrati samo u zigoti. Također treba reći da postoji mogućnost za dvije recesivne promjene u jednom mjestu od homolognih kromosoma za jednu somatske stanice vrlo mala.

Klasifikacija genskih bolesti

Ona, kao i za druge skupine patologija, vrlo je višestruka i uvjetna. Patogenetski, klinički ili genetski princip može se koristiti kao osnova za razdvajanje. U njihovoj primjeni uzimaju se u obzir različiti čimbenici, što omogućuje distribuciju patologija u skupine. To, zauzvrat, doprinosi određivanju vrste pomoći u svakom pojedinom slučaju.

Genetski princip

U skladu s tim, patologije su podijeljene u nekoliko skupina. Svaki od njih ima svoju vrstu nasljedstva. Tako su izolirane autosomno recesivne, autosomno dominantne, X-povezane recesivne i dominantne, y-povezane i mitohondrijske vrste. Genetičke nasljedne bolesti jednog ili drugog tipa predlažu odgovarajuće terapijske mjere.

Klinička procjena

U skladu s ovom značajkom, genske bolesti su podijeljene prema organu ili sustavu koji je najviše uključen u patološki proces. Dakle, alocirati bolesti živčanog, neuromuskularnog, kardiovaskularne prirode. Postoje genske bolesti oka, endokrinog sustava, muskuloskeletnog sustava, organa urogenitalnog i gastrointestinalnog trakta. Tu su i patologije mentalne i kožne prirode, plućne lezije.

Za brojne patološke skupine utvrđeni su čak i posebni pojmovi: oftalmološki, neuronski, dermatogenetski i drugi. Kliničko načelo je vrlo uvjetno. Nekoliko patologija u nekih bolesnika izraženije su u jednom sustavu, u drugom - u drugom. U ovom slučaju mogu se navesti sljedeći primjeri bolesti ljudskog gena: cistična fibroza uglavnom pogađa pluća ili gastrointestinalni trakt, neurofibromatoza prvog tipa manifestira se tumorom u neravnim deblima mozga ili kožnim promjenama (neurofibromi, pigmentnim mrljama).

Treći tip odvajanja patologija

Na temelju patogenetskog principa bolesti podijeljeni su u tri skupine. Patologije se dijele u skladu s onim što se očituje u glavnoj vezi. Bolesti gena metabolizam kongenitalne malformacije Tu su i kombinirana patološka stanja. Prva grupa, pak, uključuje nekoliko kategorija. Dakle, razlikuju se bolesti aminokiselinskog metabolizma, ugljikohidrata, lipida, vitamina i drugih.

Opći obrasci

Za početak patogeneze svake bolesti gena i njezinu ključnu točku karakterizira primarni učinak mutantnog alela. U tom smislu, glavne veze mogu biti predstavljene na određeni način: mutantni alel je primarni patološki proizvod (kvantitativno ili kvalitativno) - lanac daljnjih biokemijskih reakcija - stanice - organi i sustavi - organizam.

Takav obrazac smatra se glavnim i zajedničkim za sve genetske bolesti. Mutacije mogu izazvati patologiju kroz različite poluge. Dakle, oni se odnose na post-translacijsku obradu, formiranje staničnih odjeljaka, funkciju proteinskih spojeva i interakciju primarnih produkata. Patogeneza na molekularnoj razini trenutno nije dobro shvaćena. Znanstvenici tek trebaju pratiti učinke mutacija. Bit će potrebno procijeniti učinke promjena s molekularne razine na kliniku i fiziku patologije.

Proteinske funkcije

Aktivnost većine gena određena je trodimenzionalnom strukturom proteinskih spojeva. Mnoge mutacije su lokalizirane u nekodirajućim regijama. Međutim, većina opisanih promjena utječe na funkciju i strukturu proteina. U ovom slučaju govorimo o patologijama koje su povezane s visokom penetracijom i jednim genom. Velike delecije, inverzije ili insercije u pro-kodirajućim područjima gotovo neizbježno uzrokuju disfunkciju proteina. Naslijeđene patologije uzrokovane su mutacijama koje ne dovode do smrti prije reproduktivne dobi heterozigotnog nosača.

Klinička slika

Među značajkama treba istaknuti raznolikost manifestacija patologija, različite dobi početka njihova razvoja, kroničnog tijeka, progresije. Jedan od glavnih čimbenika koji utječu na invaliditet od ranog djetinjstva i smanjen životni vijek je težina simptoma. Klinička slika svake bolesti gena je raznolika. Kao što opažanja pokazuju, patološki proces ne utječe na jedan organ ili sustav, već na nekoliko elemenata tijela u vrlo ranim fazama formacije. To se posebice odnosi na bolesti koje se manifestiraju kršenjem tijeka embrionalnog razvoja (kongenitalni defekti), nasljednih poremećaja metabolizma i stanja kombiniranog tipa. Biološka osnova raznolikosti manifestacija je kontrola nad primarnim mehanizmima procesa.

Značajke lokalizacije

Za brojne bolesti, zahvaćanje mnogih tkiva i organa u patološkom procesu posljedica je činjenice da je lokalizacija primarnog defekta uočena u međustaničnoj i staničnoj strukturi. Dakle, s porazom vezivnog tkiva, sinteza proteina je poremećena u jednoj ili drugoj strukturi. Slična vlakna su prisutna u svim organima. U tom smislu, raznolikost kliničkih simptoma posljedica je abnormalnosti u vezivnom tkivu. U pozadini Marfanov sindrom patološki proces proteže se na mišićni i skeletni, okularni, kardiovaskularni, živčani sustav. Također uključuje pluća i kožu. Kod Ehlers-Dunlo sindroma patološki se proces odnosi na zglobove, kožu, oči, krvne žile, srce, zube, mozak, prsa.

Nepoznati čimbenici

Postoje patologije koje karakteriziraju neobično široke kliničke manifestacije i nerazumljivi mehanizmi. Osobito govorimo o neurofibromatozi prvog tipa. Ta se bolest manifestira promjenama kostiju, pleksiformnim, potkožnim i kožnim neurofibromima, pigmentnim mrljama, tumorskim procesima u mozgu i živčanim trupovima, oštećenjem sposobnosti učenja. Stručnjaci ne isključuju da u ovom i drugim slučajevima može postojati primarna pleiotropija - mnoštvo učinaka gena u različitim organima.

Različita dob pojave patologija

Važno je napomenuti da, općenito, za bolesti gena, vrijeme početka je gotovo neograničeno. Patologije se mogu pojaviti u ranim fazama embrionalnog razvoja iu starosti. Četvrtina svih bolesti nastaje u prenatalnom razdoblju i kongenitalne su. Tijekom prve tri godine života otkriveno je oko polovice patologija. Zajedno s onima koji su se pojavili tijekom embrionalnog razvoja, oni čine oko 70%. Na kraju puberteta, prema statistikama, iznosi oko 99%.

U mnogim genskim bolestima, dob u kojoj se problem pojavljuje je varijabilna. Na primjer, Chorea Huntington može se početi razvijati u bilo kojoj dobi. Primjerice, opisani su slučajevi pojave bolesti u dobi od šest godina iu dobi od šezdeset godina. Prosjek je trideset osam godina.

Autosomno dominantna bolest - miotonična distrofija - može se pojaviti u maternici, u adolescenciji ili u starijoj dobi. Također je vjerojatno i blagi oblik s kasnim početkom. Kod recesivnih patologija različita je i dob početka patologije. Dakle, cistična fibroza može se pojaviti u maternici, u djetinjstvu ili nakon tri do sedam godina.

Razlog za različitu dob patologije

Razlozi mogu biti pojedinačne karakteristike pacijentovog genoma. Razvoj bolesti često se mijenja zbog interakcije različitih elemenata. Naročito, drugi geni mogu utjecati na učinak mutanata. Svaka kombinacija pridonosi ranijoj pojavi manifestacije, drugi usporavaju njezin početak.

Okolišni uvjeti također su važni u ovom slučaju, osobito tijekom intrauterinog razvoja. Biološka osnova općenito leži u jasnim vremenskim obrascima regulacije genske ekspresije ontogenetske prirode. Aktivnost svakog elementa počinje i završava u određeno vrijeme iu određenim stanicama. Ovo pravilo vrijedi i za mutantni gen. Pri provođenju molekularno-bioloških istraživanja moguće je u ranoj dobi odrediti osnovu kliničke slike brojnih patoloških oblika. Na primjer, otkriveno je da vrijeme pojave Huntingtonove koree može biti uzrokovano utjecajem odgovarajućeg gena očinstva. Vrijeme razvoja miotonične distrofije često je povezano s brojem trinukliotidnih ponavljanja, koje se određuju u mejozi kod žena.

Progresija i produljena ponavljanja

U pozadini mnogih genskih bolesti, ozbiljnost i kliničke manifestacije povećavaju se tijekom formiranja patološkog procesa. Tako je početak neurofibromatoze prvog tipa povezan s pojavom bezopasnih pigmentnih (kavinih i kremnih boja) pjega, pjega u preponskim ili aksilarnim zonama. S vremenom se pojavljuju promjene u kostima, tumori, pojedinačni neurofibromi. U pozadini fenilketonurija napreduje hipomelanoza kose i kože, kao i mentalna retardacija. Kod hemofilije tijekom vremena dolazi do porasta poremećaja zgrušavanja krvi.

Kronični ili produljeni tijek je karakterističan za mnoge patologije gena. Osobito se može uočiti kao hepatolentikularna degeneracija, cistična fibroza i drugi.

Ovi primjeri pokazuju da su dugotrajni tijek i napredovanje manifestacija karakteristični za patologije s različitim vrstama nasljeđivanja. Primarna biološka osnova ove karakteristike je kontinuitet patološke strukture (ili odsutnost njenog produkta). Tome se pridružuju procesi sekundarnog tipa. To uključuje osobito hiperplaziju, metaboličke procese, distrofiju, upalu i druge. Oni pojačavaju zanemareni primarni patološki proces.

Naravno, progresija nije karakteristična za sve genetske bolesti. S razvojem brojnih patoloških stanja pri dostizanju određene dobi, formira se konačni fenotip. Na primjer, to se odnosi na takve bolesti kao što je akondroplazija. Njegova puna formacija zabilježena je tijekom rasta kostiju u odnosu na starost. U ovoj patologiji je narušena hondrogeneza. Razvoj bolesti na neki način programiran je bez progresije.

U zaključku

Treba napomenuti da je većina bolesti gena vrlo teška. Patološki procesi često dovode do invalidnosti u ranoj dobi. Istovremeno, očekivano trajanje života pacijenata značajno je smanjeno. Težina tečaja u svim slučajevima usko je povezana s urođenom prirodom patološkog procesa. Kod odraslih se razvijaju mnogi teški oblici. To uključuje, na primjer, miotoničnu distrofiju, hepatolentnu degeneraciju, Huntingtonovu koreju, kardiomiopatiju primarne prirode.