Barbara Pierce rođena je u Flushingu, New York, 8. lipnja 1925. Upoznala je Georgea Herberta Walkera Busha u dobi od šesnaest godina. Par se oženio u Rzheu u New Yorku 1945. godine, kada je bio na godišnjem odmoru tijekom službe kao pomorski časnik u Drugom svjetskom ratu. Godine 1950. preselili su se u Teksas, gdje je kasnije George započeo svoju političku karijeru. U svojoj mladosti, Barbara Bush bila je iznimno atraktivna žena, ali s godinama je stekla nekoliko "muških" crta lica i stoga nije imala nikakvu osobitu ljepotu.
Kao prva dama Sjedinjenih Država, Bush je radio na promicanju opće pismenosti stvaranjem Fondacije Barbara Bush u tu svrhu.
Barbara Pierce rođena je u Flushingu 8. lipnja 1925. u obitelji Pauline (rođene Robinson, 1896-1949) i Marvin Pierce (1893-1969). Odrastala je u predgrađu New Yorka. Njezin je otac kasnije postao predsjednik korporacije McCall, izdavač popularnih ženskih časopisa Redbook i McCall. Odrasla je sa svojom starijom sestrom i bratom, Martom (1920-1999) i Jamesom (1921-1993). Također je imala mlađeg brata Scotta (1930.). Njezin pradjed Thomas Pierce Jr., rani kolonist Nove Engleske, također je bio predak Franklina Piercea, 14. predsjednika Sjedinjenih Država.
Pierce i njezina braća i sestre odgajani su u kući na Ulici Onondaga. Od 1931. do 1937. pohađala je Miltonsku javnu školu, a potom školu internata Ashley Halla u Charlestonu, Južna Karolina, od 1940. do 1943. godine. Pierce je u mladosti bio sportaš i bavio se plivanjem, tenisom i biciklizmom. Njezino zanimanje za čitanje očitovalo se na samom početku života - kasnije se prisjetila obiteljskih čitanja u večerima preuzetim iz Piersa.
Kada je Barbara Bush (Pierce) imala 16 godina, na božićnu pauzu upoznala je Georgea Busha. Plesali su u Round Hill Country klubu u Greenwichu u Connecticutu kada je bio student na Phillips Academy u Andoveru, Massachusetts. Nakon 18 mjeseci vjenčali su se, nakon čega je budući američki predsjednik otišao u Drugi svjetski rat kao pilot mornarice. Sve tri svoje zrakoplove imenovao je u čast svojoj voljeni: Barbari, Barbari II i Barbari III. Kad se vratio na odlazak, prekinula je studij na Smith Collegeu u Northamptonu, Massachusetts, a 6. siječnja 1945. vjenčali su se u Prvoj prezbiterijanskoj crkvi u New Yorku.
Prvih osam mjeseci njihova braka, Bušov se par preselio kroz istočne Sjedinjene Države, uključujući Michigan, Maryland i Virginia.
Godine 1966. George W. Bush je izabran za zastupnika Teksasa u američkom Kongresu. Barbara Bush je odgajala djecu dok je njezin suprug sjajan na političkoj sceni zemlje, a ponekad ga je pratila na brojnim izbornim putovanjima. U sljedećim godinama George Bush je izabran ili imenovan na nekoliko različitih mjesta u američkom Kongresu i izvršnoj vlasti. Barbara Bush mogla je biti ponosna samo na uspješnu karijeru svoga supruga.
Kao supruga kongresmena, Barbara je zaronila u projekte koji su pobudili njezin interes, uključujući razne dobrotvorne organizacije i ženske skupine u Washingtonu. Iako je njezin suprug poražen na izborima u Senatu 1970. godine, predsjednik Richard Nixon imenovao ga je veleposlanikom Sjedinjenih Država u Ujedinjenim narodima, što je omogućilo Barbari da uspostavi kontakte s istaknutim diplomatima. Otkako je 1973. godine izbio skandal u Watergateu, Nixon je zamolio Busha da postane predsjednik Republičkog nacionalnog odbora. Barbara Bush savjetovala je supruga da odbaci prijedlog zbog preopterećenosti političke klime, ali se ipak složio.
Nixonov nasljednik, Gerald Ford, imenovao je Busha za šefa Ureda za komunikacije Sjedinjenih Država u Narodnoj Republici Kini 1974. godine, a obiteljski političar ponovno je bio prisiljen krenuti s njim. Barbara Bush uživala je u vremenu koje je provela u Kini, a ona i njezin suprug često su vozili svoje bicikle, istražujući gradove i regije koje Amerikanci još nisu hodali. Tri godine kasnije, Bush je pozvan u Sjedinjene Države da dobije položaj direktora središnje obavještajne službe u kritičnom trenutku pravne nesigurnosti za ovu organizaciju. Nije mu bilo dopušteno dijeliti tajne aspekte svoga rada s Barbarom. Tijekom tog razdoblja politika njegove žene počela je depresivno.
Barbara Bush javno je pohvalila iskustvo i osobne osobine svoga supruga, osobito nakon što je 1980. objavio svoju kandidaturu za mjesto predsjednika Sjedinjenih Država. Ona je izazvala val ogorčenja kada je rekla da podupire ratifikaciju Amandmana o jednakim pravima i podržava pravo na pobačaj, što je stvorilo sukob s konzervativnim krilom republikanske stranke na čelu s guvernerom Kalifornije Ronaldom Reaganom. Međutim, okolnosti su bile takve da je posljednji kandidat postao jedini kandidat iz republikanske stranke. Reagan je predložio da George W. Bush postane njegov potpredsjednik i on se složio. Na izborima 1980. bili su ujedinjeni protiv Jimmyja Cartera i demokrata.
George Bush postao je potpredsjednik pod novim predsjednikom, Ronaldom Reaganom, a Barbara je postala druga dama Sjedinjenih Država. Do sredine 1980-ih bila je naviknuta na javni nastup, poznata po svom osebujnom humoru i pomalo samopouzdanoj duhovitosti.
"Reaganove osamdesete" ubrzo su prošle, a istodobno je istekao mandat Georgea Busha kao potpredsjednika. Godine 1988. potpredsjednik Bush objavio je svoju kandidaturu za predsjednika kako bi naslijedio svog bivšeg šefa Ronalda Reagana. George Bush i Barbara Bush tada su iskorištavali sliku "običnih Amerikanaca", u usporedbi s dobro uređenim i boemskim Reaganima.
Opća pismenost bila je problem koji je najviše zabrinjavao Barbaru kao prvu damu, a ona ju je nazvala "najvažnijim problemom koji imamo." Bila je članica mnogih organizacija za opismenjavanje, radila na odborima za pismenost i vodila mnoge organizacije za čitanje. Na kraju je osnovana Zaklada Barbara Bush kako bi se povećala opća pismenost. Posvetila je puno vremena i truda radu na eliminaciji nasljedne nepismenosti, koja je u to vrijeme bila vrlo uobičajena u Americi. Barbara je podržavala programe koji su omogućili roditeljima i njihovoj maloj djeci da zajedno studiraju.
Tijekom predsjedničke kampanje njenog supruga 1992. godine, Barbara Bush je izjavila da su pobačaj i homoseksualnost osobne stvari za svakoga, tvrdeći da se Republikanska stranka ne bi trebala miješati u te stvari. Njena osobna stajališta o pobačaju nisu bila poznata, iako su njezini prijatelji u to vrijeme izvijestili da je ona "podržavala pravo na pobačaj privatno". Objasnila je: "Mrzim pobačaj, ali jednostavno nemam pravo na taj izbor za nekog drugog."
Bush je bio mnogo popularniji od njezine najbliže prethodnice, Nancy Reagan i nasljednice Hillary Clinton, jer je pažljivo "izbjegavala kontroverze" i rijetko je izražavala svoje mišljenje o kontroverznim pitanjima.
Barbara i George imali su šestero djece. Barbara Bush Jr. dobila je ime po majci i djelomično je naslijedila svoj karakter. George W. Bush, koji je kasnije postao predsjednik SAD-a, dobio je ime po svome ocu. Jenna i Barbara Bush uvijek su bile vrlo bliske, a potonja je bila vrlo teška za majčinu smrt.
Bivša prva dama umrla je u svom domu u Houstonu u dobi od 92 godine 17. travnja 2018. godine. Njezin sin George W. Bush objavio je tweet: „Moja draga majka otišla je u drugi svijet u dobi od 92 godine. Laura, Barbara, Jenna i ja tugujemo, ali naše duše su mirne jer znamo da je bila dobra osoba. Vrlo sam sretan što je moja žena poput Barbare Bush bila moja majka. Mnogo će joj nedostajati naša obitelj, a svima vam zahvaljujemo na vašim molitvama i dobrim željama. "
Pogreb Barbare Bush održan je u episkopalnoj crkvi sv. Martina u Houstonu 21. travnja 2018. s pokopom u predsjedničkoj knjižnici Georgea Busha na koledž Stationu u Teksasu. Bivši predsjednici Barack Obama i Bill Clinton, kao i prve dame Melania Trump, Michelle Obama i Hillary Clinton prisustvovale su pogrebu. Bivši britanski premijer John Major i bivši kanadski premijer Brian Mulroney sudjelovali su u pogrebnoj povorci.